肝癌肺转移,OS7年不是梦 [复制链接]

本例患者是一例Ib期巨大肝细胞性肝癌的患者，行扩大右半肝切除术，术后十月复查初次诊断为肝癌肺转移，患者参加仑伐替尼的III期临床试验（即REFLECT研究），通过口服仑伐替尼，患者肺转移灶获得明显缓解，患者获得长期生存。

病例回顾：

患者为67岁男性，7年前因“上腹部不适2月余”于年8月29日就诊我院消化内科，年9月2日查上腹部增强CT示肝右叶原发性肝癌可能（图1），大小约13cm×19cm，遂转入我院肝胆外科拟行手术切除治疗。

图1上腹部增强CT

患者既往有乙肝小三阳病史，未规律服药，年因车祸行脾切除术。

患者入院实验室检查中，血常规未见明显异常，生化指标总胆红素33.17μmol/L，谷丙转氨酶63u/L，谷草转氨酶u/L，乳酸脱氢酶u/L，HBV-DNAcopies/ml，甲胎蛋白11.6ng/ml，CA.26U/ml。腹部彩超示肝右叶实性占位，右肾结石。Child-Pugh分级A级。术前三维重建（图2）结果提示：肝脏肿瘤最大直径22cm，肿瘤体积ml。

图2术前三维重建

完善术前检查，排除手术禁忌后，于年9月26日行扩大右半肝切除术（图3），肿瘤标本（图4）重量g，术后病理：镜检为肝细胞性肝癌（中-低分化）（图5）。术后第12天拔管出院。

图3手术图4肿瘤标本

图5病理

出院术后10个月患者定期随访/p>

（1）抗病*

（2）预防性经导管动脉化疗栓塞术(TACE)。

年7月患者复查，胸腹部CT示：肝癌术后，双肺转移。

图6.7.31胸腹部CT

后于年8月7日开始，患者参加了仑伐替尼（lenvatinib）的III期临床试验（即REFLECT研究），开始规律服用仑伐替尼，每日一次，每次三粒。

此后患者基本每隔两月复查一次胸部CT，从年9月起至年12月胸部CT如下图所示，对比可见肺部转移灶有明显的减小。到年2月为止，胸部CT见肺部病灶几乎完全消失。

.9.29胸部CT

.11.24胸部CT

.1.22胸部CT

.3.17胸部CT

.5.12胸部CT

.9.2胸部CT

.10.27胸部CT

.12.24胸部CT

.2.19胸部CT

随后患者自行减量，仍保持每两月复查一次胸部CT，期间发现可疑复发转移灶，遂于年6月复查胸部CT后开始恢复服药。

.4.15胸部CT

.6.12胸部CT

至年9月底，患者复查胸部CT，右肺病灶再次得到明显控制。继续服用15个月以后复查，年12月胸部CT几乎看不到病灶。

.8.3胸部CT

.9.30胸部CT

.12.21胸部CT

后患者再次停用仑伐替尼，年6月及年11月复查胸部CT，右肺上转移灶进展明显。

年6月与年11月胸部CT

患者再次开始服用该药物至今，最近一次随访复查CT肺病灶增大。年10月，患者因腹泻、手足综合征病状加重减量，后恢复全量，最后一次随访年8月3日，术后带病生存7年。

治疗经验总结及思考

仑伐替尼在多中心三期临床试验——REFLECT研究中，仑伐替尼在延长生存期以及延缓肝脏恶性肿瘤进展的方面展现出了不差于索拉非尼的效果，在中国大陆、中国台湾和中国香港的入组uHCC患者（CTH人群）中，仑伐替尼组和索拉非尼组的中位无进展生存期(mPFS)分别为8.4个月和3.6个月（HR=0.47，95％CI0.35-0.64，P0.），仑伐替尼组中位生存期（mOS）为15.0个月，索拉非尼组mOS为10.2个月（HR=0.73，95%CI0.55-0.96，P=0.）[1]，仑伐替尼明显优于索拉非尼，是更适合中国肝癌患者的靶向药物。本病例中，患者因参与到仑伐替尼REFLECT临床研究而获益，有三次连续规律服用仑伐替尼及两次自行停药的病史，该患者在行扩大右半肝切除术后十个月后出现典型肝癌肺转移，服用仑伐替尼使肺部转移灶部分缓解（PR），控制效果显著。肝癌因其生物学特征，容易复发和转移[2]，以往对晚期肝癌的生存时间的延长很难有大的进展，各种方法对生存期的延长均不明显[3]，化疗、靶向治疗等相关全身治疗的研究在近些年取得一定进展，但对总体生存率的改善仍存在不确定性。该患者为晚期肝癌，也入组了REFLECT研究,目前仍在随访过程中，实现术后带病生存7年，即长达84个月！患者的生存期实现大大延长！仑伐替尼对该患者的疗效显著，期待仑伐替尼的推广应用能使更多患者长期生存。

手术治疗目前为止仍然是最能有效改善肝癌患者预后的治疗方式，但是很多肝癌患者在发现患病时已是中晚期，很多患者失去了手术机会。仑伐替尼展现的高客观缓解率为肝癌转化治疗带来了机会，在今年的ASCO年会上报道的一项仑伐替尼真实世界研究中，对不适合进行手术切除或局部治疗的77例晚期肝癌患者，仑伐替尼联合PD-1抗体的联合方案用于一线和二线治疗，分别取得了60.5%和43.8%的ORR，而且其中有6位患者实现了R0切除，说明在仑伐替尼的转化治疗的前提下，有更多患者在能够保证术后余肝体积足够的情况下，进行手术切除，这对肝癌转化切除治疗具有重大的意义。仑伐替尼在治疗无法行手术治疗的肝癌肺转移患者方面具有独特的潜力,而且仑伐替尼联合免疫治疗取得了越来越多的令人欣喜的进步，会带来无限的可能,未来的结果令人期待,期望在未来可以有更多无法接受手术治疗的肝癌患者通过仑伐替尼靶向治疗获得延长生存期的机会。

专家点评

该患者系孤立性大肝癌（ECOG0分），原发性肝癌诊疗规范（年版）（Ⅰb期）及巴塞罗那（BCLC）分期（版）（A期）均推荐手术切除，对患者进行手术切除，术后接受抗病*及预防性介入治疗。患者术后10月出现双肺转移，原发性肝癌诊疗规范（年版）(Ⅲb期）及BCLC分期（版）（C期）均推荐靶向治疗，该患者加入REFLECT研究，接受仑伐替尼系统治疗后得到明显疗效，肿瘤体积明显缩小，甚至消失，虽然停药后有反复，但继续用药后有效。目前该患者带瘤生存7年，无论是RECIST1.1或mRECIST标准评选都达到PR。通过多学科综合治疗，患者生活质量及总体生存期明显改善。

越来越多的研究证实靶向治疗对BCLCC期的原发性肝癌仍是安全有效，也期待更多高质量的临床试验亚组分析提供更加充实的证据，使部分经过筛选的肝癌患者从中真正获益。