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人是结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis)的唯一自然宿主。在人类历史中，结核分枝杆菌导致了超过十亿人的死亡，是导致死亡人数最多的感染性疾病，西方将结核称为“白色瘟疫”（whiteplague）。当人初次接触结核菌时，个体反应存在巨大差异。大约5-10%的初次接触者会出现临床症状（原发性结核），85%会进入结核潜伏期（潜伏性结核-感染了结核，但尚不发病），大约5-10%则对结核感染天然免疫。大约10-20%的原发性结核患者会有严重的全身多器官感染甚至死亡。在如今的21世纪，人类依然被“白色瘟疫”所困扰，全球大约有四分之一到三分之一的人口患有潜伏性结核。只有在大约5-10%的潜伏性结核患者中，结核菌会在他一生的某个阶段苏醒，产生临床症状，而剩余的90%人则会“幸运”的隐性携带一生且不受其困扰。美国纽约的洛克菲勒大学的Jean-LaurentCasanova教授和法国InstitutImagine的LaurentAbel教授，在过去的二十五年一直在试图理解结核病的个体差异性。
他们通过人类遗传学的方法研究一个结核的“兄弟”疾病-遗传性分枝杆菌易感综合征(mendeliansusceptibilitytomycobacterialdisease，MSMD)。MSMD是一组以对微弱毒力的分枝杆菌(结核分枝杆菌、卡介苗、非典型的或非结核性的分枝杆菌)和沙门菌易感为特点的原发性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiencydiseases，PID)。MSMD在人群中发病率比较低(1/50,-1/,)，并且往往以家族性的形式发病，有明显的遗传学特征。Casanova和Abel教授相信，通过研究MSMD这种罕见病，可以找到分枝杆菌易感（包括结核分枝杆菌）或者结核个体差异的遗传因素，而确定有效控制分枝杆菌的免疫学机制。在过去的二十五年，位于十六个基因的罕见突变被证明可导致MSMD。这十六个基因有明显的遗传异质性(geneticheterogeneity)和等位基因异质性（allelicheterogeneity)，但是都属于同一个免疫通路：白介素12/23-γ干扰素(IL-12/23-IFN-γ)的免疫通路。但是他们只解释了大约50%的MSMD病人，还有50%MSMD病人的发病机制（尤其他们的遗传学的因素）尚不明确。
图1
年12月8日，Casanova教授和杨睿博士（共同通讯和第一作者）团队在Cell上发表了文章HumanT-betGovernsInnateandInnate-likeAdaptiveIFN-γImmunityagainstMycobacteria，报道了一个新的MSMD病例，病人在接种卡介苗（毒力弱的活BCG疫苗）以后出现了典型的局部淋巴结感染以及后来发展到了全身多系统弥散性卡介苗感染。通过全外显子测序等方法，本文作者发现了一个位于TBX21基因的纯合子插入缺失突变(in-delmutation)。通过体外过表达实验和对于病人血细胞转化细胞系的研究，作者们证明了病人有常染色体隐性完全T-bet基因缺陷病(autosomalrecessive
